جرج کلونی با نام کامل جرج تیموتی کلونی در ۶ می ۱۹۶۱ در لکزینگتون، کنتاکی، در خانوادهای با سابقه در حوزه رسانه و تجارت به دنیا آمد. پدرش، نیک، یکی از مجریان معروف رادیو و تلویزیون بود و در شبکه AMC نیز حضور داشت. برخلاف فضای خانوادگی، جرج اشتیاق چندانی به استفاده از شهرت پدرش نداشت. او پس از دبیرستان به دانشگاه شمال کنتاکی رفت تا روزنامهنگاری بخواند؛ اما این رشته هم نتوانست این اسطورهی بزرگ را راضی نگه دارد و در سال ۱۹۸۱ دانشگاه را رها کرد. سپس به دانشگاه سینسینتی پیوست، اما این دوره نیز کوتاه بود و او تصمیم گرفت مسیر دیگری را دنبال کند.